De oorzaken
A) Houdingsafwijkingen
Bij een doorgezakt mediaal lengtegewelf van de voet (platvoet) draait het onderbeen naar binnen en wordt een X-stand in de knie geaccentueerd. Deze stand van de voet, ook wel hyperpronatie stand van de voet genoemd, kan soms pijnklachten in het patellofemorale gewricht uitlokken. Correctie van het gewelf met een inlay (steunzool) kan de klachten verminderen. Ook bij de voeten met hoge wreef (holvoet) worden de krachten bij hardlopen over een beperkt traject van de voet opgevangen wat tot overbelasting van de patella kan leiden. Goed verende loopschoenen kunnen deze klachten bij duurlopers verminderen.
Een X-been, dat vooral bij meisjes in de tienerleeftijd wordt gezien, kan ook een oorzaak van de klachten zijn. De hoek tussen de op de patella werkende quadriceps spieren en de kniepees is dan toegenomen ten gevolge waarvan de patella meer naar buiten wordt getrokken en deze asymmetrische druk op de patella kan pijn veroorzaken. Op de foto 
is goed te zien dat de patella naar buiten is verplaatst (lateralisatie) en ook de neiging heeft te kantelen (tilting). Bij de verdere groei verdwijnen de klachten meestal spontaan. In de leeftijd van 10 tot 18 jaar is een x-been overigens normaal.
Hoewel niet aan houding gerelateerd kan ook spierzwakte van de bovenbeenspieren en onderbeenspieren klachten veroorzaken. In het bijzonder de quadriceps is verantwoordelijk voor een goede sporing van de patella. Bij de “runner’s knee” ondervindt de patella een naar buiten gerichte kracht door een verkorting van de peesplaat aan de buitenzijde van het bovenbeen (tractus iliotibialis zie foto).
Ook zwakte van de heupspieren aan de binnenzijde van het bovenbeen (adductoren) kunnen de stabiliteit in het patellofemorale gewricht beïnvloeden. Verkorte hamstrings aan de achterzijde van het bovenbeen, die bij intervalsporten zoals voetbal en hockey veelvuldig wordt gezien, kunnen de drukkrachten in het patellofemorale gewricht ook vergroten en oorzaak van pijnklachten zijn. Het trainen van de zwakke spieren en het verlengen van de verkorte spieren kan de klachten verminderen. De fysiotherapie speelt hierin een belangrijke rol.
B) Anatomische afwijkingen
Bij een vormafwijking van de knieschijf (dysplasie) worden ook klachten gezien, maar een dysplasie is niet a-priori altijd de oorzaak van klachten. De vorm van de patella is meestal gelijk aan de vorm van de groeve aan de voorzijde van het bovenbeen (de trochlea femoris). Op de röntgenfoto rechts is de congruentie goed te zien.
Dit correspondeert met de bevindingen tijdens een arthroscopie zoals op de foto links zichtbaar is.
Dysplasie wordt gegradeerd in categorieën genoemd naar Wiberg. Bij de graad III dysplasie van Wiberg is het binnenste of mediale facet van de patella onderontwikkeld. Een hoogstand van de patella (patella alta) gaat soms gepaard met verhoogde beweeglijkheid van de patella en in buiging wordt de patella moeizaam “gevangen” in de groeve van het bovenbeen (trochlea) waarin de patella spoort. Ook de trochlea kan een dysplasie vertonen. In plaats van een geul waarin de patella glijdt is sprake van een horizontaal vlak waarop de patella niet goed kan sporen. Dit is een belangrijke oorzaak van instabiliteit in het patellofemorale gewricht. Op de foto rechts is de vlakke trochlea goed herkenbaar.
Het tegenovergestelde is de laagstand van de patella (patella infera of baja) waarbij juist in gebogen stand van de knie de druk in het gewricht toeneemt en aldus een oorzaak kan zijn voor pijnklachten.
Pijnklachten kunnen ook worden veroorzaakt door een aanlegstoornis van de patella, de patella bipartita (tweedelige patella, zie foto) waarbij het bovenste kwadrant aan de buitenzijde los zit van het overige deel van de patella. 
De afwijking komt vaak dubbelzijdig voor. Soms bestaat de patella zelfs uit meerdere delen.
Deze afwijking wordt soms aangezien voor een fractuur maar behoeft meestal geen behandeling.
Een oorzaak van pijnklachten aan de binnenzijde van de patella kan ook een slijmvlies/kapsel plooi (plica syndroom) zijn. Deze zeldzame oorzaak van klachten kan met een arthroscopie worden verholpen.
C) Traumatische afwijkingen
Bij een val op de gebogen knie of het stoten van de knie tegen een voorwerp kan het kraakbeen van de knieschijf beschadigen. Soms is er sprake van een fractuur van de patella doorlopend tot in het kraakbeenoppervlak (foto). Er is dan natuurlijk sprake van een acuut begin van de klachten in tegenstelling tot de oorzaken genoemd onder A) en B). Dat geldt ook voor een scheur van de kniepees of rectuspees. Een dergelijke scheur ontstaat vaak door een sprong van hoogte of bij het missen van een traptrede. Bij het lichamelijk onderzoek kan de knie niet tegen weerstand gestrekt worden.
Op de foto is de hoogstand van de patella duidelijk zichtbaar. De pijl op de röntgenfoto geeft het kleine botfragment aan dat nog aan de kniepees vastzit. Dit letsel moet zo spoedig mogelijk geopereerd worden.
Afhankelijk van de ernst van een kraakbeenbeschadiging (diepe verse kraakbeenletsels hebben een betere genezingstendens dan oppervlakkige letsels, oudere kraakbeenletsels hebben nauwelijks tot geen genezingstendens, zie ook onder kraakbeen) wordt het beleid bepaald voor behandeling. Een artroscopische nettoyage kan soms klachten verbeteren maar in het algemeen moet gesteld worden dat grote terughoudendheid moet worden betracht bij het verwijderen van beschadigd kraakbeen op mechanische wijze. Tegenwoordig worden onregelmatige beschadigde vlakken met een multi-electrode warmte instrument behandeld. Soms is de kraakbeenschade een optelsom van veelvuldige kleine traumata zoals tijdens sportbeoefening waarbij lichaamscontact plaatsvindt. Denk hierbij aan voetbal, rugby en vechtsport. De foto rechts toont een fors beschadigd gewricht tussen knieschijf (patella) en bovenbeen (trochlea femoris).
Een luxatie (uit de kom schieten) van de patella kan kraakbeenschade veroorzaken en indien niet adequaat behandeld kan een dergelijke conditie ook de oorzaak zijn van recidiverende instabiliteitklachten die ook weer een oorzaak kunnen zijn voor pijn. Een patella luxatie veroorzaakt veel pijnklachten. Op een MRI is de schade na repositie goed te zien en is duidelijk waarom er voor een periode van 6 weken wordt geïmmobiliseerd met gipskoker of brace.
D) Overbelasting
Intensieve sportbeoefening is soms de oorzaak voor klachten rond de patella. Vooral intensieve sportbeoefening bij het groeiende kind kan pijnklachten veroorzaken die wanneer de intensiteit en frequentie van de sportbeoefening wordt verminderd ook weer spontaan verbetert.
Een bekend syndroom dat bij intensief sportende kinderen in de tienerleeftijd en zelfs jonger voorkomt, is het Sinding Larsen Johansson syndroom waarbij trekkrachten aan de onderpool van de patella aldaar pijnklachten veroorzaken. Vaak zijn deze pijnklachten zo hevig dat sportbeoefening nauwelijks mogelijk is. Absolute rust is de remedie tot de symptomen meestal zonder verdere behandeling spontaan in de tijd verdwijnen. Op de röntgenfoto (links) zijn soms kleine botfragmentjes zichtbaar ter plaatse van de onderpool van de patella.
Een weekje onvoorbereid skiën of wandelen in de bergen is ook een voorbeeld van overbelasting van het patellofemorale gewricht. Daarnaast is ook overgewicht een oorzaak van patellofemorale pijnklachten!
E) Overige oorzaken
Patellofemorale pijn of beter gezegd "voorste kniepijn" moet worden gedifferentieerd van andere oorzaken die klachten rond de patella kunnen veroorzaken:
Jumper’s knee of apexitis patellae is een overbelastingsklacht bij springers zoals bij volleybal, basketbal en sprinters. De pijn is dan gelokaliseerd ter plaatse van de onderpool van de patella ter plaatse van de aanhechting van de kniepees. Op een MRI kan de afwijking worden aangetoond (zie foto). De pijl geeft het afwijkende gedeelte in de pees aan. 
Pijnklachten kunnen ook ter plaatse van de bovenpool van de patella voorkomen nabij de aanhechting van de quadricepspees. Een tendinose van de patellapees veroorzaakt door overbelasting (duurloop) kan pijn geven in het hele traject van de patellapees. Het strekken van de knie tegen weerstand provoceert de klachten. De tendinose komt vaker voor op middelbare leeftijd.
Bij kinderen (vooral jongens) in de leeftijd van 10 tot 15 jaar komt de ziekte van Osgood-Schlatter voor waarbij de pijn zich vooral bevindt ter plaatse van de aanhechting van de kniepees aan het onderbeen (tibia). Vaak is er sprake van trekkrachten op een botkern (apofyse) die in 5% van de gevallen niet fuseert met het onderbeen. Vooral het knielen provoceert pijn. Deze aandoening gaat gepaard met een zwelling nabij de aanhechting van de kniepees die meestal blijft bestaan ondanks het feit dat de klachten meestal binnen een jaar spontaan verdwijnen. Op de foto is de niet gefuseerde botkern (apofyse) goed herkenbaar. Soms wordt deze botkern operatief verwijderd als de groei is beëindigd en wordt de prominerende botpunt afgevlakt.
Het is niet altijd noodzakelijk om de sportbeoefening te staken en volledige rust te houden. De intensiteit en frequentie van de sportbeoefening wordt aangepast aan de ernst van de klachten. Lokale koeling na inspanning kan de pijnklachten in gunstige zin beïnvloeden.
Ook een beperkte beweeglijkheid van de enkel of voet (de grote teen) kan het afwikkelen van de voet tijdens lopen hinderen en overbelastingsklachten in de knie veroorzaken.
Een ontsteking van de slijmbeurs die voor de patella ligt (bursa prepatellaris) kan klachten veroorzaken die lijken op het patellofemoraal pijnsyndroom maar de knie is dan veelal rood en warm. Deze bursitis wordt onder andere gezien bij patiënten die langdurige knielende activiteiten hebben verricht (vloer leggen of boenen).
Na een operatieve behandeling van de knie (bij voorbeeld een voorste kruisbandoperatie of meniscusoperatie) kan het kapsel verstijven of kan het bloed dat zich na een operatie in de knie bevindt de oorzaak zijn van verlittekening ten gevolge waarvan de beweeglijkheid van de patella, die als een sesambot in het strekapparaat en het kapsel ligt, vermindert. Deze verlittekening of artrofibrose wordt ook als complicatie bij de totale knieprothese besproken (zie ook artrose).
Een steekgaatje door de kniepees ten behoeve van een kijkoperatie kan ook een oorzaak zijn van patellofemorale pijn en dit dient dan ook te worden vermeden.
NB: Pijnklachten in de knie kunnen ook worden veroorzaakt door afwijkingen van het heupgewricht. Het is dan ook noodzakelijk alvorens de knie te gaan behandelen uit te sluiten dat er sprake is van pijn in het heupgewricht en of er een functiebeperking aanwezig is. Bij kinderen komt als oorzaak voor kniepijn de ziekte van Perthes (fragmentatie van de heupkop) voor tussen 5 en 12 jaar of de epifysiolysis capitis femoris (afglijden van de heupkop) tussen 10 en 16 jaar.
Bij volwassenen kan een slijtage van de heup of een necrose van de heupkop knieklachten veroorzaken.